Главный герой игры, Джеймс Сандерленд, получает письмо от своей жены Мэри, которая умерла три года назад от неизлечимой болезни. Мэри приглашает Джеймса приехать в небольшой курортный городок Сайлент Хилл, где они когда-то провели медовый месяц. Это место стало особенно важным для них, ведь именно там они были по-настоящему счастливы. Мэри сообщает, что будет ждать в их «особом месте». Влекомый непонятной целью, Джеймс отправляется в Сайлент Хилл. Но что-то изменило город: его улицы пусты и заброшены, повсюду густой туман. Странные люди и создания встречают здесь отчаявшихся путников.

Блуждая по городу в поисках своей жены и вспоминая прошлое, Джеймс встречает нескольких персонажей. Восьмилетняя девочка Лора — почему она одна в Сайлент Хилле, почему она не видит всех ужасов этого города?.. Эдди — толстый парень, который всё время пытается убедить Джеймса, что никого не убивал. Немного помешанная Анжела, которая хочет найти в Сайлент Хилле свою семью. Мария — девушка, удивительно похожая на Мэри, неоднократно убиваемая Пирамидоголовым, но каждый раз загадочным образом появляющаяся снова. И, наконец, сам Пирамидоголовый — странное создание в ритуальном наряде палачей Сайлент Хилла, вооружённый огромным тесаком и повсюду преследующий Джеймса и убивающий Марию.

В конце концов Джеймс попадает в отель на озере, где он и Мэри в своё время провели счастливый отпуск. Здесь Джеймс находит видеокассету с фильмом, который он снимал тогда. Он вспоминает, что жена не умерла от болезни, а была убита им самим. Джеймс пытается убедить себя, что совершил убийство из-за того, что не мог больше выносить её страданий, но в конце концов приходит к другому выводу — он не хотел быть сиделкой у постели умирающей жены, и убив Мэри, попытался освободиться. Его же убеждение в том, что Мэри сгубила болезнь — не что иное, как иллюзия, с помощью которой он попытался уйти от осознания своей вины. После того как Джеймс убил Эдди, текст письма исчезает и остается чистая бумага, после просмотра кассеты письмо из Сайлент Хилла вовсе исчезает. Что же это было? Проекция вины Джеймса, созданная силой мистического города? Равно как и палач Пирамидоголовый — часть проекции чувства вины. Эту теорию подтверждает тот факт, что после убийства Эдди Джеймс видит уже двух Пирамидоголовых. Только после того как Джеймс осознает свою вину, оба Пирамидоголовых покончат с собой.

В конце игры перед финальными титрами звучит очень трогательное и печальное письмо Мэри к Джеймсу, в котором она отпускает мужа, признаётся, что он сделал её счастливой, и теперь хочет, чтобы Джеймс тоже был счастлив.